在我看來，潔凈室是工程設計，制造，完成和操作控制（控制策略）的組合，將“正常”房間轉換為“潔凈室”。 在這篇博客中，我將嘗試解釋受監管公司潔凈室的要特征，這些潔凈室不生產強化學品或活性或危險生物制品。 如果存在重要的遏制要求，則這些要求將超出此類“簡單”博客的范圍。 在藥學意義上，潔凈室是符合GMP無菌規范中定義的GMP要求代碼的那些房間，即歐盟和PIC / S GMP指南的附件1以及當地衛生要求的其他標準和指南當局。
那為什么我需要一間干凈的房間呢？
歐盟和PIC / S（即TGA）GMP指南中沒有GMP要求用于在“潔凈室”中制造非無菌醫藥產品，但我們確實使用有效通風的潔凈區域，其中產品為過濾空氣或露出干凈的容器。 另一方面，對于無菌醫藥產品的生產，潔凈室是強制性的，如歐盟附件1和PIC / S GMP所定義。 除了用于對潔凈室進行分類的空氣中顆粒物濃度限值外，本附件還規定了一些附加要求。
簡而言之，如果您制造非無菌藥品，您應該非常小心地對您的清潔區域進行分類或分級，例如，將房間分類為“D級”。 雖然不是規范要求，但許多監管機構（如澳大利亞TGA）都希望您完全符合附件1中定義的D級房間的所有要求，即使它不是GMP規范要求。 如果您將房間歸類為D級，則需要承擔在運行期間保持此級別潔凈室清潔度的后果和成本。
我需要什么類型的潔凈室？
如果您是非無菌醫藥產品的制造商，您應該使用國家和國際標準定義自己的潔凈室/區域標準。 通常制造商將定義空氣微粒濃度標準等級，例如ISO 14644-1 ISO 8（靜止），輪廓禮服和壓力級聯制度，定義“清潔走廊”設計或“臟走廊”設計。
如果您是無菌醫藥產品的制造商，您須遵守歐盟或PIC / S GMP，即附件1。
“清潔走廊”還是“臟走廊”？
在考慮壓力級聯時，制藥工程師應該考慮采用“清潔走廊”或“臟走廊”設計的設計理念，我們現在通過一個例子來解釋。 通常，低水分的藥物產品如片劑或膠囊是干燥和多塵的，因此更可能是顯著的交叉污染風險。 如果“清潔”區域的壓力差對走廊呈現正面影響，則粉末會從房間中逸出并進入走廊，然后可能會轉移到隔壁的潔凈室中。 值得慶幸的是，大多數干燥配方不容易支持微生物生長，因此一般來說，片劑和粉末是在“清潔走廊”設施中制造的，因為漂浮在走廊中的機會微生物找不到茁壯成長的環境。 這意味著房間對走廊負壓。
對于無菌（加工），無菌或低生物負荷和液體醫藥產品，機會微生物通常會發現其中蓬勃發展的支持性培養基，或者在無菌加工產品的情況下，單個微生物可能是災難性的。 因此，這些設施通常設計有“骯臟的走廊”，因為您希望將潛在的微生物從潔凈室中排出。 與粉末不同，液滴通常不會“跳躍”并漂浮在設施周圍。
如果產品或原材料具有高效性，導致職業健康和問題，或者需要生物控制，則設計可能變得復雜。 這些不在潔凈室基礎的范圍之內，在專用設施上閱讀此博客可能有所幫助。 如果您想了解更多，我們的潔凈室設計師可以提供幫助。
我的潔凈室門應該以哪種方式擺動？
除非您有電動輔助門，否則所有門都應以較高的壓力通向房間。 雙扇門因為門彈簧逐漸變弱而導致房間的壓差平衡漂移并且門在設計參數之外的水平面之間泄漏空氣而臭名昭著。
附件1第47條明確規定，在無菌工廠中不允許使用滑動門，因為它們通常會產生不可清潔的凹槽，突出的凸緣和凹槽。 由于這些原因，它們也不應用于非無菌設施。
潔凈室有哪些污染源？
應該指出的是，潔凈室并沒有完全消除污染，它們將其控制在可接受的水平。
在大多數情況下，我們關心的是微生物污染。 傳統上不存在直接測量微生物污染的技術，因此使用“所有空氣懸浮顆粒”限制并推斷/假設其代表可能的空氣微生物污染風險。
因此，GMP規定了定義和控制顆粒物來源，試圖控制可能的“微生物污染”。
存在于潔凈室中的人員通常是空氣中微粒和/或微生物污染風險的來源，因此須小心控制適當的禮服并限制進入房間的人員數量，以便在潔凈室設計內。
是什么讓潔凈室成為“潔凈室”？
潔凈室和潔凈區域在GMP中定義為具有以下特征。
有三件事讓潔凈室“干凈”：
· 潔凈室的內表面及其內部的設備;
· 通過潔凈室的空氣控制和質量;
· 潔凈室的運作方式（即員工人數）。
上述三個項目中的每一個都同樣重要。 讓我們更詳細地看一下它們：
1.內表面
為了符合GMP要求并達到清潔度規范，潔凈室中的所有表面應“光滑且不透水”，并且：
不產生污染，即不產生灰塵，剝落，剝落，腐蝕或為微生物繁殖提供場所
易于清潔，即所有表面都易于接近，不應有任何壁架或凹槽
堅固耐用，不易折皺，破裂，破碎或凹陷。
有多種合適的材料可供選擇，包括更昂貴的Dagard鑲板，如下圖所示，帶滑動門（不推薦如前所述），比較好的選擇是玻璃，即在走廊的盡頭。 在便宜的選擇中，可以是帶有兩鍋環氧樹脂涂層的石膏板，還有一系列其他選擇。
制藥潔凈室
2.潔凈室內氣流
潔凈室需要大量空氣，通常在受控的溫度和濕度下。 這意味著在大多數設施中，潔凈室空氣處理單元（AHU）消耗所有現場電力的60％以上。 作為一般經驗法則，潔凈室需要的清潔劑越多，需要使用的空氣越多。 為了降低改變環境溫度或濕度的費用，AHU或系統設計用于再循環（如果產品特性允許）大約80％的空氣通過房間，去除顆粒污染，因為它產生并保持溫度和濕度穩定。
空氣中的顆粒（污染物）傾向于漂浮在周圍。 大多數空氣中的顆粒會慢慢沉淀，沉降速率取決于它們的大小。
精心設計的空氣處理系統應以“新鮮”和“再循環”過濾的潔凈空氣以這樣的方式和速率將潔凈室中的空氣沖洗到室內。 取決于操作的性質，從房間取出的空氣通常通過空氣處理系統再循環，其中過濾器去除顆粒。 來自工藝，原材料或產品的高水分，有毒蒸氣或氣體不能再循環回室內，因此這些潔凈室中的空氣通常會排放到大氣中，然后100％的新鮮空氣被引入設施。
在日常操作過程中，房間偶爾會遇到高水平的空氣懸浮顆粒，例如在采樣室或藥房。 在這些情況下，需要在操作之間快速清潔房間以防止交叉污染。
引入潔凈室的空氣量受到嚴格控制，被除去的空氣量也是如此。 大多數潔凈室在較高的壓力下運行到大氣中，這通過向潔凈室中供應更多的空氣來實現，而不是從房間中排出的空氣供應。 然后，較高的壓力會導致空氣從門下或通過任何潔凈室中不可避免的微小裂縫或間隙泄漏出來。
根據經驗，在設施內，您需要清潔的房間在高或低壓力下運行。
良好的空氣處理系統可確保空氣在整個潔凈室中保持運動。 良好的潔凈室設計的關鍵是空氣進入（供應）和取出（排氣）的適當位置。
供應空氣和排氣（返回）空氣
在鋪設潔凈室時，應優先考慮供氣和排氣（回風）通風格柵的位置。 供應（從天花板）和回風格柵（低水平）應位于潔凈室的相對側，以促進“堵塞”流動效果。 例如，如果操作員需要受到高效產品的保護，則流量應遠離操作員。
對于需要A級空氣的無菌或無菌過程，氣流通常模擬從頂部到底部的塞流，并且是單向的或“層流的”。 應仔細考慮確保“空氣”在與產品接觸之前不會受到污染。
經營一個潔凈室
保持潔凈室空氣質量的有效方法是正確操作和維護空氣質量。
這包括：
· 盡量減少從制造過程中逃脫的潛在污染量
· 嚴格控制只有經過培訓的人員進入潔凈室并限制數量，因為即使是經過培訓的操作人員也是潔凈室污染的重要來源
· 定期清潔您的設施，以嚴格控制程序
· 定期維護設施和設備
· 定期監測空氣過濾器和空氣流量，并經常重新認證潔凈室。
一些潔凈室的行話
下面提供了與制藥工程同事進行下一次對話的一些基本的潔凈室術語，首字母縮略詞和技術方面。
換氣率
這是指潔凈室內空氣變化的次數。 它的計算方法是將一小時內引入潔凈室的空氣總量除以房間的體積。 它表示為每小時換氣次數（ACH），對于潔凈室，通常每小時換氣次數在20到40次之間。
微米
微米（或微米）是百萬分之一米。 人的頭發厚約100微米。 肉眼看不到小于50微米的顆粒。 細菌量為1或2微米。
HEPA過濾器
HEPA代表高效微粒空氣。 HEPA過濾器是潔凈室中重要的元素之一。 它們由一個大型盒形過濾器組成，可以非常有效地去除特定尺寸的空氣中顆粒。 還須定期對它們進行監測和測試，以確保它們仍然是不可或缺的。
HEPA過濾器由隨機排列的纖維墊組成，其通常由直徑在0.5和2.0微米之間的玻璃纖維組成。 影響功能的關鍵因素是纖維直徑，過濾器厚度和過濾器面速度。
分散油顆粒（DOP）測試/完整性測試
DOP測試或完整性測試是一種測試程序，用于確保HEPA過濾器符合其效率規范并正確安裝并密封在其框架中。
氣閘
氣閘是將人員，材料或設備轉移到清潔環境或從清潔環境轉移出來的房間。 它可以是小型“櫥柜”的大小，也可以是人員進出潔凈室服裝或者叉車可以進入的大房間。
潔凈室分類 - ISO等級
這是指基于許多每立方米特定尺寸的空氣傳播顆粒的潔凈室顆粒清潔度水平。 ISO 8是起始潔凈室級別。 用于制藥行業的無菌潔凈室需要達到ISO 5.優于ISO 5的等級，即ISO 4通常僅用于電子行業。
房間恢復率
從污染事件到房間所需的時間按照GMP要求重新獲得其設計的清潔度水平。
粒子數
一種測試，對固定體積的空氣進行采樣，并根據其大小捕獲，過濾和計算空氣中的顆粒。 當潔凈室“靜止”或“運行中”時執行此操作。 對于制藥操作，進行空氣傳播的（活的）和不存活的（非存活的）粒子計數。 這是作為潔凈室認證和定期環境監測的一部分進行的。
潔凈室認證
進行一系列測試，以顯示潔凈室按其要求的等級或等級運行。
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